La vista dalla sala d’attesa della Clinica Urologica (ottavo piano del Monoblocco, ospedale Policlinico San Martino di Genova) è un piacere anche per due occhi vecchi e stanchi come i miei: al di sopra di una spiaggia di tetti il cielo, oggi particolarmente azzurro, si tuffa nell’immensità del mare. Tutti i luoghi di sofferenza dovrebbero compensare le ansie e le paure dei loro utenti offrendo loro il meraviglioso conforto della natura che fa apprezzare la vita e da forza alla voglia di viverla.
Oggi sono con Fabio, il nostro delegato per la Liguria e Marina una ligure naturalizzata milanese.
Il professore Carlo Terrone, direttore del reparto, ci attende in compagnia dell’oncologo Dott. Beppe Fornarini, artefice di questo incontro conoscitivo finalizzato all’accreditamento di PaLiNUro nella più importante struttura ligure, per quanto riguarda la cura del tumore alla vescica. Il dott.Fornarini però ha fatto veramente qualcosa di più. Infatti, questa è la prima volta, da quando abbiamo iniziato il progetto “Uro H Angel”, che i medici che ci ospitano invitano anche due pazienti che l’ospedale vorrebbe candidare al ruolo di Volontario. Raf, operato di cistectomia radicale al San Martino quattro anni fa e portatore di neovescica e Roberto, attualmente in trattamento in un trial clinico (Sunrise 2; https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04658862) per la cura del tumore vescicale superficiale di alto grado. Così, mi si pongono due diversi obiettivi in un’unica situazione: fare accettare la collaborazione fattiva con PaLiNuro da parte del Prof. Terrone e Dell Dott. Fornarini e riuscire a reclutare i due nuovi volontari candidati per l’occasione. Come spesso capita gli eventi ci sono favorevoli: Fornarini ci conosce da lunga data e Raf era stato seguito telefonicamente da me durante il suo percorso clinico, fino alla chirurgia. Una volta seduti, e appena terminata la mia presentazione, Raf si presenta e dichiara di essere il titolare di quella voce che avevo sostenuto e aggiunge: “Appena finiamo la riunione ti voglio abbracciare!”.
Il professor Terrone ascolta, osserva con un certo stupore e cerca di capire. Riflette in silenzio. Poi anche Marina afferma di avere avuto grande conforto da Laura durante la sua malattia. Alla mente del prof. affiorano dei ricordi e poi ammette di avere avuto negli anni diverse richieste di pazienti che avrebbero voluto essere messi in contatto con persone che avessero già seguito il loro percorso e ne fossero uscite.
È un bel momento di unione, calore e voglia di fare insieme. Così abbozziamo un sintetico programma operativo che porterebbe a presidiare la Liguria, uno dei miei obiettivi personali del 2024, anno del decennio di PaLiNuro.
Ora, liberi e rilassati dopo le formalità e dal momento che siamo qui, colgo l'occasione per fare una breve intervista al Prof. Terrone e al Dott. Fornarini, da condividere sulla nostra newsletter mensile.
Da recenti informazioni statistiche divulgate attraverso la stampa ed Internet sappiamo che il sistema sanitario ligure presenta la negativa caratteristica di avere un’alta percentuale di utenti del territorio che per curarsi si affidano agli ospedali di altre regioni. Prof. Terrone, dalle sue evidenze, le risulta che questo fenomeno del “pellegrinaggio della salute, ampiamente diffuso al sud, sia così significativo anche per la Liguria? Lei ha dei riscontri in tal senso nel reparto da lei diretto?
Le informazioni obiettive possono essere tratte dal Ministero della Salute, attraverso il PNE (Piano Nazionale Esiti) elaborato ogni anno da Agenas (Agenzia Nazionale per i Servizi Sanitari Regionali) che monitora il funzionamento del Servizio Sanitario Nazionale con vari indicatori. Nell’ultimo report 2023, che si riferisce all’anno 2022, per quanto riguarda la cistectomia radicale il tasso di mobilità passiva ligure (pazienti che risiedono in Liguria e che si recano in altre regioni per l’assistenza) è complessivamente del 14%, ma scende al 5% per quanto riguarda gli Ospedali di Genova. La fuga riguarda quindi prevalentemente le ASL extra genovesi.
Il San Martino è un ospedale universitario e come tale suppongo che benefici del contributo operativo di diversi specializzandi, un importante orticello dove fare crescere le nuove generazioni di urologi ma anche una significativa risorsa per le cure immediate ai pazienti. Questo tipo di approccio, se da una parte garantisce una maggiore concentrazione sulla persona malata, dall’altra è estremamente debole sulla continuità di cura con un medico di riferimento. Lo stesso vale per tutto il percorso clinico, come sarebbe invece auspicato da buona parte dei pazienti. Al San Martino avete preso in considerazione questo aspetto e cercato di fare qualcosa per migliorare la continuità della relazione con il paziente in tal senso?
Gli Specializzandi, sia della scuola di Oncologia Medica che di Urologia, sono una risorsa essenziale, per la loro vivacità intellettuale, per la voglia di progredire e di migliorare e per la loro necessità di apprendere; l’insegnamento rende quindi obbligatorio il continuo aggiornamento dell’équipe e la necessità di mantenere elevati standard. Le patologie oncologiche sono poi suddivise come ambito di competenza nell’ambito dell’équipe e vi sono dei referenti precisi per ciascuna patologia (rene, alta via escretrice e vescica, prostata, testicolo e pene).
Dando un’occhiata al PNE di Agenas abbiamo visto che dal 2020 al 2022 le cistectomie radicali hanno avuto una tendenza a decrescere (rispettivamente 41 / 30 / 27). C’è qualche ragione particolare che commenta questi dati?...
I dati di Agenas possono avere qualche piccola inesattezza. Il 2020 è stato un anno particolare per il Covid. Il San Martino è stato in quell’anno riferimento per molti altri ospedali che sono stati trasformati Covid + e/o che hanno visto notevolmente ridimensionata se non annullata l’attività chirurgica urologica. Per la precisione nel 2020 Il numero complessivo di cistectomie al San Martino è stato uguale a 45 e come spiegato è stato conseguenza del fatto che diversi pazienti non trovavano riferimento in altri ospedali. Negli anni successivi il numero si è attestato intorno a 30 (per la precisione 31 nel 2022 e 33 nel 2023). In Italia su 371 strutture sanitarie in cui sono state effettuati interventi di cistectomia radicale solo 37 (10%) eseguono un numero di interventi uguale o superiore a 30.
Ci rivolgiamo ora all’oncologo e quindi le due domande successive sono destinate a Beppe Fornarini
Il San Martino è un IRCCS e pertanto un Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, un ospedale di eccellenza che persegue finalità di ricerca nel campo biomedico. Dal momento che in un futuro, oramai abbastanza prossimo (si parla di una decina d’anni) è previsto che le cure dovrebbero evitare la cistectomia radicale, cosa state facendo oggi per la conservazione della vescica?
Il trattamento delle neoplasie uroteliali ha subito negli ultimi mesi un profondo e radicale cambiamento, in particolare, l’immunoterapia con il pembrolizumab in combinazione con un farmaco anticorpo-coniugato - l’enfortumab - ha dimostrato ottenere tassi di risposta completa molto elevati in fase metastatica. Se questi dati saranno confermati dai vari studi clinici in corso anche nelle fasi più precoci ed in particolare nella malattia localizzata, in un futuro non molto lontano, ai pazienti responsivi e con malattia non eccessivamente aggressiva si potrebbe proporre di pianificare, dopo il trattamento di combinazione, una sorveglianza attiva, riservando la cistectomia solo a quelli non responsivi o ad alto rischio.
Attualmente l’unica opzione terapeutica in grado di preservare la vescica è quella di sottoporsi ad un trattamento trimodale comprendente una TURV seguita da chemio e radioterapia. Al fine di garantire una buona percentuale di successo è indispensabile la corretta selezione del paziente che rende tale opzione possibile in meno del 15-20 % dei pazienti affetti da neoplasia vescicale localmente avanzata.
Molti gli studi in corso finalizzati a testare i nuovi farmaci e dimostrare la reale efficacia di tale strategia terapeutica. Anche nel nostro Istituto, per i pazienti con malattia localizzata non suscettibili di cistectomia o che rifiutino quest’ultima, è attivo un trial clinico randomizzato il SUNRISE2 il cui obiettivo è quello di confrontare la terapia trimodale classica con l’associazione di un immunoterapico - il cetrelimab - in combinazione con un trattamento locale somministrato attraverso un dispositivo chiamato TAR 200 in grado di rilasciare un chemioterapico, la gemcitabina, direttamente in vescica.
A breve, potrebbe essere attivato un ulteriore trial clinico di trattamento trimodale che associa alla radioterapia l’immunoterapia in combinazione con la chemioterapia a base di cisplatino e nab-paclitaxel, in collaborazione con l’ospedale Gemelli di Roma.
Il successo di tale scelta è fortemente dipendente dall’ottima collaborazione tra i diversi key players: urologi, oncologi, radioterapisti, anatomo-patologi, medici nucleari e radiologi che garantisce e permette di pianificare la miglior strategia terapeutica adattandola al singolo Paziente: il bladder sparing è sempre frutto di una scelta condivisa.
Avete altri Studi Clinici Sperimentali in corso al momento? Se sì, quali?
Si abbiamo da poco aperto lo studio IMMU132-06 per i pazienti affetti da malattia uroteliale metastatica non eleggibili ad un trattamento con cisplatino. Lo studio confronta il trattamento standard con carboplatino associato a gemcitabina verso il sacituzumab (farmaco immuno coniugato costituito dal legame di un antiblastico trasportato da un anticorpo, quest'ultimo in grado di legarsi con un recettore presente sulle cellule neoplastiche uroteliali e di permettere il rilascio in modo mirato dell'antitumorale) in associazione allo zimberelimab (immunoterapico che blocca il PD1) o alla tripletta comprendente anche il domvanalimab (anti TIGIT, acronimo inglese di: T cell Immunoglobulin and ITIM domains, un recettore inibitorio espresso dai linfociti, tra cui cellule NK, i linfociti T effettori e i linfociti regolatori).
Aperto anche lo studio IMVIGOR 011 che valuta la presenza di DNA tumorale circolante dopo cistectomia e randomizza i pazienti che lo esprimono a terapia con immunoterapia con atezolizumab verso placebo.
Forse lo studio più innovativo ed atteso è quello che utilizzerà un vaccino a mRNA (V940-005- mRNA). Si tratta di un trial di fase 2, randomizzato, in doppio cieco, di terapia adiuvante con V940 (mRNA-4157) in associazione a Pembrolizumab versus terapia adiuvante con placebo sempre in associazione a Pembrolizumab nei pazienti sottoposti a cistectomia per carcinoma uroteliale muscolo-invasivo. Altri studi a breve saranno attivi nel nostro centro tra questi lo studio Duravelo-2 che valuterà l’efficacia in monoterapia nei pazienti affetti da carcinoma uroteliale metastatico pretrattati con immunoterapia del BT8009 farmaco appartenente alla famiglia dei Bicycle Toxin Conjugate, in cui un peptide Bicycle che lega la Nectina 4, permettendo il rilascio di una tossina trasportata (MMAE) direttamente nelle cellule tumorali riducendo al minimo l’esposizione sistemica e quindi la tossicità. Un ulteriore studio in fase di apertura valuterà l’attività del disitamab, un anticorpo farmaco coniugato (anche questo utilizzante come antitumorale la MMAE) il cui recettore sulle cellule tumorali è l’HER2. Lo studio valuterà l’efficacia del farmaco in combinazione al pembrolizumab nei pazienti affetti da neoplasia uroteliale metastatica che esprimano la positività al recettore suddetto. Possibile, inoltre, presso il nostro centro la richiesta dell’erdafitinib per i pazienti progrediti durante o in seguito alla chemioterapia a base di platino che presentino l’alterazione del gene FGFR3 o FGFR2. L’elenco degli studi in fase di attivazione è molto lungo, e concludo riportandone ancora uno lo studio traslazionale nato dalla collaborazione con il gruppo degli Immunologi - Prof. Gilberto Filaci e Prof.ssa Daniela Fenoglio - finalizzato ad individuare nuovi biomarcatori di ricaduta nei pazienti affetti da NMIBC ad alto grado trattati con resezione transuretrale (TURB) e BCG valutando il rapporto tra i diversi linfociti al fine di individuare nuovi bersagli molecolari.
Torniamo a rivolgerci al prof. Terrone:
Nella vostra scheda sul Sito dell’Ospedale San Martino leggiamo che settimanalmente fate una riunione interdisciplinare con lo scopo di valutare casi oncologici di particolare complessità nell'ottica di una visione multidisciplinare del percorso diagnostico terapeutico più appropriato (PDTA) da proporre al paziente. A questo proposito al San Martino è già operativo un PDTA relativo al Tumore alla Vescica?.se la risposta è no, in che tempi intendete realizzarlo?...
La risposta è affermativa, ovvero esiste un PDTA per il tumore della vescica così come per gli altri tumori urologici.
Il tumore dell’alta via rappresenta una quota relativamente bassa all’interno del tumore uroteliale. Cionondimeno e forse per questa ragione i pazienti affetti da questa patologia si sentono un po’ i figli di un dio minore. Al San Martino ci sono particolari attenzioni per queste persone? …Se sì, quali?
Questi pazienti sono effettivamente una minoranza, ma presentano aspetti peculiari sia sul piano diagnostico che terapeutico. Al San Martino disponiamo di strumenti endoscopici flessibili digitali per la diagnosi e per la terapia conservativa (quando indicata), mediante l’impego di laser a Tullio. Eseguiamo interventi sia conservativi che demolitivi a cielo aperto e più frequentemente in laparoscopia, sia robotica che tradizionale.
Le domande sarebbero veramente mille ma non vogliamo abusare troppo del tempo e della disponibilità di questi due eminenti clinici e, come di consueto, desidero chiudere la mia intervista affrontando temi che riguardano la riabilitazione e il recupero funzionale post cistectomia radicale. A questo proposito, come siete organizzati al San Martino? ...C’è un’attenzione particolare a questo aspetto, così importanti al fine del recupero della qualità della vita dopo l’operazione?...
Al San Martino esiste un centro stomizzati che segue sia nel preoperatorio che successivamente i pazienti che presentano stomie cutanee. E’ attiva una riabilitazione del pavimento pelvico per i problemi di incontinenza urinaria e un ambulatorio andrologico per i problemi della sfera sessuale.
Le diciotto sono suonate da un pezzo, quando abbiamo terminato. Ringraziamo di tutto cuore i nostri interlocutori, e, mentre i due clinici ci accompagnano all’ascensore, do un’ultima occhiata a quei finestroni che si affacciano sul mare. Le luci della sera iniziano ad accendersi. L’aria della primavera precoce è piacevole. Mentre saliamo in macchina inizio a pensare a cosa scrivere nell’articolo sul San Martino, il nuovo ospedale con cui avremo il piacere di collaborare.
Edoardo Fiorini
