Instillazioni vescicali

CHEMIO- IMMUNOTERAPIA DEI TUMORI SUPERFICIALI DELLA VESCICA

GUIDA ALLE INSTILLAZIONI

Circa il 70% dei carcinomi vescicali di prima diagnosi sono confinati alla mucosa o alla lamina

propria e vengono definiti carcinomi superficiali. Se trattati unicamente con la resezione

transuretrale recidivano in una percentuale variabile dal 50 al 70%. Al fine di ridurre questa

percentuale vengono impiegati farmaci chemioterapici o immunoterapici per via endovescicale.

I chemioterapici, Mitomicina-C, Doxorubicina, Epirubicina, vengono generalmente utilizzati nei

carcinomi di basso grado, G1 e G2, e di stadio pTa; mentre il BCG rappresenta il farmaco di prima

scelta nei carcinomi G3pT1 e nel carcinoma in situ (CIS).

La terapia medica dei carcinomi delle alte

vie escretrici non è codificata, vi sono solo informazioni aneddotiche sull’impiego delle instillazioni

con Mitomicina-C e BCG.

MITOMICINA-C

La Mitomicina-C è un antibiotico antitumorale, appartenente alla famiglia degli agenti alchilanti (gli agenti alchilanti sono una classe di farmaci impiegati per la cura dei tumori. Queste molecole agiscono intercalando  - cioè inserendo - dei gruppi alchilici fra i due filamenti che costituiscono la doppia elica di DNA. In questo modo, impediscono la replicazione del DNA e, secondariamente, inducono un'alterazione nella trascrizione di RNA. Bloccando questi sistemi, la cellula non è più in grado di compiere la sintesi proteica e va incontro al meccanismo di morte cellulare programmata chiamato apoptosi).
Nelle prove farmacologiche su E. coli (l'Escherichia coli, batterio GRAM negativo normalmente presente nel colon, è il principale responsabile di infezioni urinarie, sostenendo fino al 90% dei casi in assenza di fattori di rischio concomitanti o complicazioni).

la Mitomicina-C si è dimostrata in grado di inibire selettivamente la sintesi del DNA.

La Mitomicina-C ha un peso molecolare elevato, 334 daltons (vedi NOTA al piede) , e conseguentemente un assorbimento sistemico molto basso (minore del 1%). L’assorbimento non è influenzato dal tempo di instillazione né da instillazioni consecutive.

Gli effetti sistemici sono rari, meno del 3%, e tipicamente lievi, febbre, malessere, sindrome

simil-influenzale, molto rari gli effetti a carico:

  • dell’apparato emopoietico = Il sistema emopoietico è formato dagli organi responsabili dell'emopoiesi, cioè della produzione degli elementi cellulari del sangue: i globuli rossi, i globuli bianchi e le piastrine. Durante lo sviluppo embrionale questa funzione è svolta principalmente dalla milza, dal fegato e dal midollo osseo, mentre dopo la nascita a occuparsene sono soprattutto il midollo osseo e i linfonodi),
  • trombocitopenia = Il termine trombocitopenia, o piastrinopenia, indica la carenza di piastrine nel sangue. Quando il numero delle piastrine è compreso tra 100 e 150 miliardi per litro di sangue non si corre alcun rischio, ma quando il valore scende valori tra 50 e 100 si può andare incontro a emorragie.
  • neutropenia = o neutrofilopenia[è la diminuzione del numero dei granulociti neutrofili, uno dei 5 tipi di globuli bianchi (o leucociti) che circolano nel sangue periferico, al di sotto del limite inferiore di normalità di 1800 per millimetro cubo (o microlitro).
  • anemia.

Al contrario gli effetti locali sono frequenti, 30%, caratterizzati da:

  • disuria = difficoltà dell'orinare,
  • pollachiuria = esagerata frequenza della minzione,
  • stranguria = difficoltà o intermittenza nella minzione,
  • nicturia = ripetuto bisogno di urinare durante il riposo notturno
  • dolore sovrapubico.

La maggior parte dei sintomi regredisce dopo pochi giorni e talvolta possono essere ridotti

aggiungendo alla fisiologica sterile della Lidocaina all’1%.

Reazioni cutanee come rush (è un cambiamento del colore e dell'aspetto della pelle associato a un'irritazione o un rigonfiamento della pelle. In molti casi si presenta come uno sfogo rosso, pruriginoso e dolente, ma a volte può anche essere formato da bollicine o da placchette ruvide), prurito,  desquamazione e comparsa di vescicole possono manifestarsi alle mani; tipico nel personale  sanitario preposto alla preparazione e somministrazione del farmaco, o ai genitali, nel 9-20% dei casi. Queste manifestazioni sono tipiche dermatiti da contatto che possono essere ridotte od evitate  mediante un accurato lavaggio delle mani e del perineo (l’insieme delle parti molli (prevalentemente muscolari e fibrose) che chiudono in basso il bacino ) dopo l’instillazione.

La contrattura  vescicale, anche se rara, è stata descritta in Letteratura dopo somministrazioni multiple di

Mitomicina-C e ripetute biopsie e/o resezioni vescicali.

La dose ottimale ed il protocollo di somministrazione della Mitomicina-C non sono ancora universalmente riconosciuti. La dose iniziale di 20-40 mg, diluiti in 50 ml di soluzione fisiologica sterile, deve essere somministrata una volta alla settimana per 6-8 settimane. In seguito vengono somministrate 6-8 instillazioni di mantenimento bisettimanali o mensili. La prima somministrazione può essere effettuata dopo 7-15 giorni dalla resezione vescicale transuretrale (TURB).

Non esistono controindicazioni assolute per la somministrazione endovescicale, particolari precauzioni dovrebbero essere adottate nei pazienti con residuo vescicale elevato e/o infezioni delle vie urinarie, per il maggior rischio di cistiti chimiche.

La Mitomicina-C è indicata nel trattamento dei carcinomi multifocali, primitivi o

recidivi, e nei carcinomi recidivi G1 e G2, pTa in cicli di terapia con mantenimento. Nei carcinomi

G3pT1 e CIS è indicata come seconda linea o quando il trattamento con BCG non è eseguibile.

La percentuale di recidive varia dal 7 al 81%.

La percentuale di risposte complete nei CIS è del 53%.

La Mitomicina-C è presente come Mitomycin®, Kyowa Italiana Farmaceutici s.r.l., in confezioni

da 2, 10 e 40 mg (quest’ultima riservata alle strutture ospedaliere, fascia H).

DOXORUBICINA

La doxorubicina è un antibiotico citotossico (citotossicità = l'effetto di un agente di tipo chimico (una molecola), fisico (temperatura, radiazione o onda elettromagnetica) o biologico (una cellula del sistema immunitario) in grado di indurre danno ad una cellula), derivato dall’antraciclina.

Il suo meccanismo d’azione si esplica mediante l’inibizione della sintesi del DNA. Il peso molecolare è di 580 daltons.

L’assorbimento sistemico è molto basso, non sono stati riportati effetti tossici sistemici a carico

dell’apparato emopoietico (vedi in Mitomicina) . Gli effetti collaterali locali sono presenti nel 5-40% dei pazienti trattati, riferiti come:

  • disuria = difficoltà dell'orinare,
  • pollachiuria = esagerata frequenza della minzione,
  • tenesmo vescicale = contrazione spasmodica, spesso dolorosa, dello sfintere vescicale accompagnata da stimolo all'emissione di urina.
  • ematuria = sangue nelle urine.

Più rari anche se non infrequenti  casi di coartazione vescicale (Stenosi/ Restringimento vescicale), soprattutto in pazienti trattati con alte dosi (100 mg).

La doxorubicina  è stata somministrata per via endovescicale in dosi variabili da 20 a 100 mg.

La maggior parte dei protocolli prevedono dosi di 50-60 mg, per 4-8 settimane seguite da instillazioni mensili sino ad un anno di terapia.

La prima somministrazione può essere effettuata dopo 7-15 giorni dalla TURB.

Non esistono controindicazioni per la somministrazione endovescicale, particolari precauzioni

dovrebbero essere adottate nei pazienti con residuo vescicale elevato e/o infezioni delle vie urinarie,

per il maggior rischio di cistiti chimiche, molto dolorose e fino a poco tempo fa incurabili. 

La percentuale di recidive varia dal 25 al 65%.

Nel carcinoma G3pT1 e nel CIS la percentuale di progressione è del 7,5%.

La percentuale di risposte complete nei CIS è del 48%.

La Doxorubicina è indicata nel trattamento dei carcinomi vescicali superficiali di grado 1 e 2 e di stadio pTa, unici o multipli, primitivi o recidivi.

La Doxorubicina è presente come Adriblastina®, Pharmacia&Upjohn, in confezioni da 10 e 50 mg.

EPIRUBICINA

L’Epirubicina (4-epi-doxorubicina) è un antibiotico antraciclinico (le antracicline sono una categoria di farmaci antitumorali) sintetizzato come derivato della doxorubicina.

Il suo peso molecolare è di 580 daltons.  

Alle dosi di 30-50 mg l’assorbimento sistemico è minimo.

Attualmente sono stati riportati effetti sistemici assai lievi, vertigine, nausea, ipotensione (si rileva una pressione sanguigna arteriosa massima inferiore ai 100 mmHg, poiché i valori riconosciuti come normali nella popolazione sana oscillano fra i 110-130 mmHg di sistolica), nessun effetto è stato segnalato a carico dell’apparato emopoietico (Vedi Mitomicina C).

Gli effetti collaterali locali sono assai più frequenti, dal 3-26%, caratterizzati da:

  • disuria = difficoltà dell'orinare,
  • pollachiuria = esagerata frequenza della minzione,
  • stranguria = difficoltà o intermittenza nella minzione,
  • ematuria = sangue nelle urine.

La dose somministrata varia da 30 ad 80 mg, diluiti in 50 ml di fisiologica sterile oppure in soluzione tamponata che riducendo l’acidità della soluzione riduce gli effetti collaterali.

Le instillazioni vengono effettuate con cadenza settimanale per 6-8 settimane e quindi mensile per 6-12 mesi.

In caso di neoformazione singola, di prima diagnosi, di diametro inferiore al centimetro è stata consigliata la somministrazione di una singola instillazione con Epirubicina 60-80 mg entro 24-48 ore dalla TURB; altrimenti la prima somministrazione del ciclo può essere effettuata dopo 5-10 giorni.

Non esistono controindicazioni per la somministrazione endovescicale

Particolari precauzioni dovrebbero essere adottate nei pazienti con residuo vescicale elevato e/o

infezioni delle vie urinarie, per il maggior rischio di cistiti chimiche.

La percentuale di recidive varia dal 40 al 60%, nel carcinoma G3pT1 e nel CIS la percentuale di progressione è dell’1-4,5%.

L’Epirubicina è indicata nel trattamento dei carcinomi vescicali superficiali G1 e G2, pTa, unici e di

prima diagnosi in monosomministrazione- è inoltre indicata nel trattamento dei carcinomi multifocali,

primitivi o recidivi, e nei carcinomi recidivi G1 e G2, pTa in cicli di terapia con mantenimento. Nei

carcinomi G3pT1 e CIS è indicata come seconda linea o quando il trattamento con BCG non è

eseguibile.

L’Epirubicina è presente come Farmorubicina, Pharmacia&Upjohn, in confezioni da 10

e 50 mg; sono altresì disponibili i flaconi di soluzione fisiologica tamponata a pH 7.

BCG (Bacillo di Calmette-Gueriné -  è un microrganismo attenuato, utilizzato come vaccino contro la tubercolosi.)

Il BCG è un ceppo attenuato di Mycobacterium bovis, utilizzato per la prima volta

nell’immunoprofilassi del carcinoma vescicale superficiale nel 1976.

Numerosi ceppi di BCG sono stati utilizzati in clinica: Pasteur, Armand Frappier, Tice, Connaught, Glaxo, Tokio, Dutch, Moreau.  Tutti sono varianti del ceppo dell’Istituto Pasteur e sembrano essere egualmente efficaci.

Il meccanismo d’azione non è noto e coinvolge meccanismi immunitari specifici ed aspecifici e

meccanismi infiammatori.

Anche se il BCG è un organismo attenuato, è capace di provocare una grave infezione sistemica.

Sono stati riportati in Letteratura casi di sepsi fatale (la sepsi è la risposta sregolata ed esagerata dell’organismo a un’infezione).

In presenza di una infezione sistemica il paziente deve essere trattato con farmaci antitubercolari come l’Isoniazide alla dose di 300 mg/die e Rifampicina 600 mg/die per 2 settimane se la sintomatologia scompare dopo  48 ore, per 3 mesi se i sintomi persistono.

In alcuni casi è utile associare anche del prednisone alla dose di 40 mg/die per 5 giorni.

In caso di gravi sepsi può essere associata la Cicloserina alla dose di 500 mg b.i.d. per 3 giorni.

Una revisione di Lamm su 2.602 pazienti ha dimostrato che il 95% di questi presentava effetti collaterali locali quali:

  • disuria = difficoltà dell'orinare,
  • pollachiuria = esagerata frequenza della minzione
  • ematuria = sangue nelle urine,
  • febbre, inferiore a 39°,
  • malessere,
  • brividi.

Un’ipertermia >39° è stata rilevata nel 2,9%, un’ematuria significativa nell’1%, una prostatite granulomatosa nello 0,9%. Un’infezione sistemica da BCG è stata osservata nell’1,2%, costituita da polmonite od epatite nello 0,7%, da sepsi nello 0,4%, da un ascesso renale o da citopenia  nello 0,1%.

Lo schema posologico prevede 6 instillazioni settimanali con 5x108 Unità Formanti Colonia (CFU) di OncoTICE oppure 3,4 +/- 3,0x108 CFU di ImmuCyst, seguite da una terapia di mantenimento consistente in 3 instillazioni dopo 3-6-12-18-24-30-36 mesi.

Alcuni Autori consigliano un mantenimento più breve sino a 12 mesi.

L’utilizzo di dosi ridotte, usualmente 1/3,  sembra ridurre la percentuale di effetti collaterali, soprattutto sistemici, senza incidere sulla percentuale di risposte complete.

La prima somministrazione può essere effettuata dopo 7-15 giorni dalla TURB.

Controindicazioni all’uso del BCG sono: ipersensibilità al BCG, immunodepressione,

soggetti HIV positivi.

Particolari precauzioni dovrebbero essere adottate nei pazienti con residuo vescicale elevato e/o infezioni delle vie urinarie.

La cateterizzazione traumatica è un evento favorente una sepsi da BCG, quando ciò accade la somministrazione endovescicale dovrebbe essere posticipata sino a guarigione della mucosa uretrale.

La percentuale di risposte complete nei CIS è superiore al 70% e nel carcinoma G3pT1 superiore al 60%, mentre, sempre nel G3pT1, la percentuale di progressione varia dal 2 al 38%.

La percentuale di recidive varia dal 20 al 42%.

Il  BCG è indicato nel trattamento dei carcinomi G3pT1 e CIS. Inoltre è indicato come trattamento di

seconda linea nei carcinomi multipli e plurirecidivi G1 e G2, pTa.

Il BCG è presente come Onco TICE®, ceppo TICE, Organon Teknika, contenente fiale da 5x108

CFU in 2 ml, oppure come ImmuCyst®, ceppo Connaught, Alfa Wassermann, fiale da 3,4 +/-

3,0x108 CFU, entrambe riservate alle strutture ospedaliere, fascia H.

(Fonte: Dott. Giovanni Casetta

Medico chirurgo - Specialista in Urologia e Oncologia – Osp. Molinette Torino)

Nota

La massa molecolare di una sostanza (detta anche impropriamente peso molecolare) è il rapporto tra la massa di una data quantità di quella sostanza e il numero di moli* della stessa quantità di quella sostanza. È comunemente espressa in unità di massa atomica (u), detta anche dalton (Da) .

*mole = unità di misura della quantità di sostanza {\displaystyle m[g/N_{p}e]={\frac {m[u]}{N_{A}}}}

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